Колоректальный рак, от которого ежегодно умирают более 900 000 человек, общеизвестно неоднороден. Тип клеток и генетические мутации, вызывающие опухоли, а также влияние микроокружения опухоли на их рост могут широко варьироваться. Такое разнообразие может привести к неправильной характеристике опухолей, что в конечном итоге приводит к неидеальным планам лечения.
Колоректальные опухоли начинаются с предраковых образований, называемых аденомами, которые образуются в слизистой оболочке толстой кишки. Эта оболочка обновляется каждые три-четыре дня, чтобы компенсировать ежедневный износ, которому она подвергается. 1 Когда этот регенеративный цикл выходит из строя, развивается рак . 2
До недавнего времени ученые считали, что два типа аденомы — обычная и зубчатая — растут из разных типов клеток слизистой оболочки кишечника. Эта выстилка содержит U-образные карманы или крипты со стволовыми клетками кишечника (ИСК) в основании и дифференцированными клетками вверху. Преобладающая теория утверждала, что обычные аденомы выросли из стволовых клеток в основании крипт, а зубчатые аденомы возникли из аномальных клеток наверху. Исследователи и врачи назвали их моделями «снизу вверх» и «сверху вниз» и разработали профилактические и терапевтические стратегии, основанные на этих категориях. 3 Теперь новое исследование, опубликованное в журнале Developmental Cell,
опровергло эту теорию, показав, что обычные и зубчатые аденомы растут только после потери ISC и появления двух отдельных популяций мультипотентных стволовых клеток в нижней и верхней части крипт: стволовых клеток возрождения и эмбриональных стволовых клеток. клетки метаплазии соответственно. 4 Эти предраковые клетки делятся, образуя аденомы, образуя оба типа опухолей снизу вверх.
«Исследование рассматривает важную область биологии колоректального рака с использованием строгих моделей на мышах. И он пытается устранить два пути возникновения рака толстой кишки», — сказал Нилай Сетхи , биолог-онколог из Института рака Дана-Фарбер, не принимавший участия в исследовании. Сетхи подчеркнул необходимость подобных исследований, которые прольют свет на молекулярные детали того, как зубчатые аденомы формируются и перерастают в трудноизлечимые опухоли. Определение потенциальных целей для лечения может помочь врачам более эффективно бороться с этим агрессивным раком.
«Если мы не поймем, как возникает опухоль, мы не сможем ее предотвратить», — сказала Мария Диас-Меко , биолог-онколог из Weill Cornell Medicine и соавтор статьи.
Предыдущие исследования авторов показали, что потеря двух изоформ атипичной протеинкиназы C (aPKC), PKCλ/ι и PKCζ, приводила к росту зубчатых аденом в кишечнике мышей. 5 Эти белки регулируют дифференцировку и гибель клеток кишечника. «Мы обнаружили, что количество двух атипичных [изоформ] протеинкиназы С снижается при колоректальном раке, особенно у тех пациентов, у которых прогноз хуже», — сказал Хорхе Москат , биолог-онколог из Weill Cornell Medicine и соавтор статьи. Он подчеркнул, что уровни экспрессии генов, кодирующих эти белки, могут помочь определить тяжесть заболевания у этих пациентов. Как ни странно, клетки кишечника мышей, лишенные aPKC или только PKCλ/ι, не способны образовывать жизнеспособные органоиды. Команда хотела понять причину этого несоответствия и события, приведшие к образованию аденомы. Они создали мышей, у которых отсутствовала aPKC в эпителиальных клетках кишечника, и наблюдали, как это влияет на стволовые клетки. Делеция aPKC в эпителии не только привела к образованию зубчатых опухолей, но и эти опухоли потеряли все свои ISC и вместо этого имели метапластические клетки разной идентичности. Потеря ISC также объяснила, почему эти мутантные кишечные клетки не могли размножаться и производить органоиды.
«Потеря стволовых клеток после потери киназ была для меня самой неожиданной. Я не думаю, что нормальные стволовые клетки умирают, когда начинается рак толстой кишки», — прокомментировал Сетхи.
Чтобы понять последовательность этих ранних событий, исследователи провели временную делецию одной или обеих aPKC в эпителиальных клетках кишечника, включая стволовые клетки, у мышей. Удаление как PKCλ/ι, так и PKCζ вызывало сильное сокращение популяции стволовых клеток через три дня после удаления по сравнению с мышами дикого типа. За этим последовало появление предраковых клеток в верхней и нижней части крипт. Удаление только PKCλ/ι было достаточным для воспроизведения той же цепочки событий. Команда также заметила, что удаление aPKC приводило к активации программ транскрипции гибели клеток в стволовых клетках. В результате потеря ISC привела к разрушению всей структуры крипт с последующим появлением предраковых клеток, которые могут бесконтрольно делиться с образованием аденом, начиная сверху или снизу. Благодаря этим экспериментам команда показала, что aPKC играют решающую роль в поддержании ISC. Потеря этих клеток запускает цепную реакцию, которая заканчивается опухолью.
Эффекты потери aPKC у мышей были зеркально отражены у людей. Команда получила образцы обычных и зубчатых аденом у пациентов-людей и проанализировала уровни aPKC в них. Все зубчатые аденомы и 71 процент обычных аденом имели пониженный уровень aPKC по сравнению со здоровой тканью. Окрашивание различных типов клеток в этих опухолях показало, что все зубчатые аденомы и 90 процентов обычных аденом с дефицитом aPKC были лишены ISC.
«Мы никогда не ожидали, что стволовые клетки будут потеряны. В этой области было хорошо установлено, что стволовые клетки являются причиной рака. Поэтому было очень парадоксально, почему эти клетки умирают», — сказал Диас-Меко.
Команда также исследовала, что происходит при поздних стадиях раковых опухолей; они наблюдали сильную корреляцию между потерей обоих белков aPKCs и развитием опухоли.
«Наша мечта — сделать PKC известным», — сказал Диас-Меко. Она предвидит будущее, в котором колоректальные опухоли будут проверять на уровень aPKC, чтобы разработать лучшую терапию для каждого пациента.
Хотя исследование демонстрирует важность aPKC в возникновении колоректального рака, остаются вопросы о том, как и когда возникают мутации в генах aPKC.
https://www.the-scientist.com/colorectal-tumors-are-born-when-stem-cells-die-72412
