Плохой прогноз развития рака, связанный с особенностями транскрипции

Плохой прогноз развития рака, связанный с особенностями транскрипции

Исследователи связывают высокий уровень транскрипции опухоли с плохими показателями выживаемости при различных типах рака.

Микроокружение опухоли (TME) представляет собой сложную экосистему, состоящую из злокачественных клеток, фибробластов, иммунных клеток и эндотелиальных клеток. В дополнение к этой сложности, раковые клетки, присутствующие в TME, не все идентичны, и фенотипически различные субпопуляции злокачественных клеток возникают в результате генетических и эпигенетических модификаций. Эта внутриопухолевая гетерогенность оказывает огромное влияние на прогрессирование рака, метастазирование и реакцию пациента на терапию, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения этого аспекта биологии рака.

 Ученые обычно используют одноклеточные технологии, такие как секвенирование РНК или проточная цитометрия, для изучения внутриопухолевой гетерогенности Однако эти методы требуют разделения тканей и, следовательно, не дают пространственной информации о расположении клеточных субпопуляций внутри опухоли. В недавно опубликованной статье Nature Communications исследователи преодолели это ограничение, применив методы пространственной биологии для изучения транскрипционной гетерогенности в TME.

Пинаки Боуз, исследователь рака из Университета Калгари и автор-корреспондент этой статьи, изучает рак головы и шеи, включая наиболее распространенный из них, называемый плоскоклеточным раком полости рта (ПККР). “Почти 300 000 человек ежегодно заболевают [OSCC], и до 50 процентов умирают от этого заболевания”, - сказал Боуз. “Это также один из наиболее распространенных видов рака в Южной Азии. Это рак номер один в Индии. Таким образом, это огромное бремя болезней”.

Чтобы оценить гетерогенность опухоли, Боуз и его команда подготовили слайды из 12 образцов опухолей OSCC, взятых у 10 пациентов. Затем они выполнили пространственную транскриптомику, используя методику, которая позволила секвенировать более 24 000 отдельных точек на каждом слайде. После группирования злокачественных образований со схожими профилями экспрессии генов они обнаружили, что они разделены на три основных кластера, каждый из которых имеет свое уникальное географическое положение в регионе. Исследователи определили гены с повышенной активностью в каждом кластере и сравнили эти данные с существующей информацией об архитектуре опухоли OSCC. Они пришли к выводу, что кластеры соответствуют ранее обнаруженным областям опухолей OSCC: ядру опухоли (TC), транзиторной области и переднему краю (LE).5 Хотя ученые изучали эти области, они никогда не были всесторонне охарактеризованы.

Затем исследователи оценили сходство между областями TC и LE из 12 срезов тканей пациентов с точки зрения их транскрипционных профилей. Они обнаружили, что экспрессия генов была сильно коррелирована в области TC и LE у разных пациентов, что позволяет предположить, что профили транскрипции TC и LE сохраняются среди опухолей OSCC.

Поскольку гены, связанные с инвазией и метастазированием, были активированы в области LE, Боуз и его команда задались вопросом, существует ли связь между этим профилем транскрипции и прогнозом пациента. Для этого они использовали информацию из программы Cancer Genome Atlas, финансируемого государством проекта по молекулярному профилированию различных видов рака, и проанализировали транскриптомные данные и данные о выживаемости, полученные от одних и тех же пациентов. Включив в свой анализ данные по 20 различным типам рака, исследователи обнаружили, что у большинства пациентов с опухолями, в которых высоко экспрессируется LE-сигнатура, показатели выживаемости были снижены, что указывает на то, что этот профиль может свидетельствовать о плохом прогнозе при раке, выходящем за рамки OSCC.

“Это был действительно уникальный способ объединить множество различных работ, выполненных в области биологии рака”, - сказала Кристин Бомонт, специалист по геному из Медицинской школы Икана на горе Синай, которая не принимала участия в исследовании. “Я думаю, что люди, безусловно, изучали индивидуальные клеточные функции различных отделов опухоли, и люди изучали архитектуру опухолей. Но это исследование, на мой взгляд, помогло внести вклад в дублирование и интеграцию этих конкретных направлений исследований”. Боуз отдает должное своей талантливой команде за их замечательные открытия, в том числе соавторам Рохиту Ароре и Кристиану Као, которые в то время были студентами старших курсов.

“Большая часть анализа была проведена ими независимо друг от друга, и было удивительно, что мы смогли обнаружить в ходе этого исследования”, - сказал Боуз. Арора сейчас учится в докторантуре Гарвардского университета, в то время как Као учится на медицинском факультете Университета Торонто. Боуз планирует провести пространственное транскриптомное профилирование большего количества опухолей OSCC и других типов рака, чтобы увидеть, сможет ли он идентифицировать сигнатуру файла. Кроме того, он намерен продолжить анализ имеющихся наборов данных.